贺大林教授晚期前列腺癌的内分泌治疗分享

直至20世纪40年代，人们对于前列腺癌生物学行为的认识还是比较肤浅的，也没有认识到前列腺癌具有雄激素依赖性。当时如果诊断为转移性前列腺癌，患者通常在1～2年死亡，往往意味着被判了死刑。直到年3月美国芝加哥大学的Huggins和Hodges教授在《CancerResearch》杂志上首先报道了应用雌激素（己烯雌酚和雌二醇苯甲酸酯）或手术去势治疗（睾丸切除）对转移性前列腺癌患者血清酸性磷酸酶（acidphosphatase，ACP）的影响，该研究纳入了8例骨转移前列腺癌患者，治疗后8例患者均出现前列腺腺体萎缩，ACP水平明显下降。同年8月，Huggins教授等又报道了应用双侧睾丸切除术治疗21例晚期前列腺癌的研究结果，发现90%（19/21）的患者ACP明显下降，71%（15/21）的患者出现临床症状缓解。

这些研究首次证实了内分泌治疗方法对晚期前列腺癌患者治疗的有效性和安全性，使之成为激素敏感型晚期前列腺癌的标准去势手段之一。由于该研究的发现在前列腺癌治疗方面具有开创性意义，Huggins教授获得了年诺贝尔生理学和医学奖。而在各种实体肿瘤的全身治疗中，前列腺癌内分泌治疗的反应最具可重复性、持久性和有效性，内分泌治疗也成为晚期前列腺癌治疗最佳首选方案。

随着Huggins教授揭开了针对雄激素轴治疗前列腺癌的帷幕，学者们将主要精力都转移到内分泌治疗研究上来，并在70余年来持续不断取得进展。我们逐渐清楚：正常前列腺的发育及功能的维持离不开雄激素及其激活的雄激素受体（androgenreceptor，AR）信号通路。人体内主要的雄激素是睾酮，睾酮被睾丸或肾上腺合成后随血液被运输至靶器官或被5α还原酶进一步转化为活性更高的双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）。睾酮或DHT通过结合AR并且诱导AR的转录活性，维持前列腺正常上皮细胞的生存和生长。

同样，AR及其活性在前列腺癌的发生、发展中至关重要，80%～90%的前列腺癌在早期阶段都依赖于睾丸来源的雄激素。因此，切除睾丸可有效降低血清游离睾酮水平，抑制肿瘤生长，延缓疾病进展。重要的是，后续的临床研究发现手术去势后12小时内将患者血清睾酮降至去势水平以下，可迅速缓解临床症状。但缺点是手术去势不可逆。

自年发现雌激素和手术去势有同样的去势效果后，人工合成的雌激素便开始用于治疗晚期前列腺癌。该类药物通过对下丘脑–垂体–性腺轴的反馈抑制作用抑制垂体前叶释放黄体生成激素，继而减少睾酮的合成而达到药物去势的作用。20世纪60—70年代，使用最为普遍的药物为己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES）。

直到在20世纪60年代，美国退伍军人泌尿外科协作组（VeteransAdministrationCooperativeUrologicalResearchGroup）牵头实施了3个关于己烯雌酚在晚期前列腺癌患者的研究，结果发现：己烯雌酚能够带来显著的心血管毒性与血栓风险，因此，该药一般不作为一线标准治疗。该药在20世纪70年代逐渐被停止。

科学前进的脚步从未停歇。年美国迈阿密大学Schally教授首次从下丘脑中提取到促性腺激素释放激素（gonadotrophin-releasinghormone，GnRH），并阐明了该激素调控卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）和黄体生成素（luteinizinghormone，LH）的作用，这一重大发现获得年诺贝尔生理学和医学奖。紧接着，Schally教授等于20世纪80年代研制成功黄体生成激素释放激素激动剂（luteinizinghormonereleasinghormoneagonist，LHRH-A），开始用于前列腺癌并成为激素敏感型晚期前列腺癌的一线标准治疗，让前列腺癌内分泌治疗迎来了一个新的高潮。

至此，我们清楚：GnRHa与垂体亲合力强，其与垂体中的受体结合后，使LH的释放量比正常增加15～20倍。在持续给药后的最初1～2周，LH和睾酮分泌增加，继而垂体中LH耗竭，并使脑垂体中的GnRH受体表达下调，导致垂体对内源性GnRH结合能力下降，从而抑制腺垂体分泌LH，由于睾丸Ledig细胞缺乏LH的刺激，血清睾酮分泌减少，并逐渐下降到去势水平。第1次使用LHRH-A后，最初1周血清睾酮水平升高，需2～4周血清睾酮下降到去势水平，继续长期使用LHRH-A治疗，可使患者血清睾酮维持在去势水平从而达到药物去势。药物去势治疗的风险主要来自于第1次注射用药后血清睾酮的一过性上升，可能导致患者临床症状加重。因此，禁止对伴有脊髓压迫、尿路梗阻的急症患者使用这种药物。在临床实践中，为了减轻这一毒副反应，可以在使用这类药物前2周或当日开始，给予抗雄激素药物至注射后2周，以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧。

透过前列腺癌内分泌治疗发展的历史，我们今天知道任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素剥夺治疗，即内分泌治疗。而内分泌治疗的目的即是通过降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源的雄激素合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮，或阻断雄激素与其受体的结合等不同手段来抑制或控制前列腺癌细胞的生长。根据治疗的靶点位置，可简要地概括为以下三种：

（1）下丘脑–垂体水平的内分泌治疗：这一类药物主要包括GnRH激动剂（或称作类似物）和GnRH拮抗剂以及雌激素等，其中雌激素主要通过反馈机制来减少GnRH的产生。与脉冲式分泌的生理性GnRH不同，这些激动剂的长期使用能下调垂体GnRH受体，从而降低垂体对GnRH的敏感性，其结果是阻断LH和睾酮的分泌，使它们的浓度降到去势的水平。

（2）垂体–睾丸水平的内分泌治疗：此水平内分泌治疗的研究甚少，主要是针对LH及其受体的，最终目的是减少LH的产生或与LH受体结合。Leuschner等研究了溶解肽和一个由15个氨基酸片段组成的LHβ链形成的复合物对前列腺癌细胞的影响，结果表明，这种复合物对癌细胞系有剂量依赖性的毒性作用，hecate-LHβ复合物可选择性杀伤雄激素依赖或雄激素非依赖性前列腺癌细胞，它的毒性有赖于LH受体数目。Bodek等研究了溶解肽和人绒毛膜促性腺激素的复合物可明显杀死带有LH受体的细胞从而达到治疗前列腺癌的效果。以上均说明垂体–睾丸水平的治疗研究仍需要进一步继续和深入。

（3）睾丸–前列腺水平的内分泌治疗：此水平的治疗主要有拮抗雄激素治疗、5α还原酶抑制剂、拮抗雌激素治疗和手术去势。拮抗前列腺AR的药物可单一使用也可以和LHRH类似物联合使用。抗雄激素药物可根据结构分为甾体类和非甾体类。甾体类抗雄激素药物从功能上有孕激素的效应，通过对下丘脑的反馈抑制从而抑制LH和睾酮的产生，因此会有性欲低下和勃起功能障碍的不良反应。相反，非甾体类抗雄激素药物与AR结合只有抗雄激素作用而不引起循环睾酮水平的减少，许多患者的雄激素水平反而增高，因此能保持一定的性欲。

手术去势（睾丸切除术）也是此水平主要的方法之一，但随着等效的去势药物的出现，其应用范围越来越小。但是，由于睾丸切除可以在最短的时间内使睾酮达到去势水平，因此，对骨转移病灶导致急性脊髓压迫的患者，可以作为应急治疗，迅速缓解症状。

由此可见，20世纪的诺贝尔奖两次授予前列腺癌的相关研究成果，手术和药物去势相继掀开了前列腺癌内分泌治疗崭新的篇章。特别是目前临床应用最为广泛的GnRH类似物联合抗雄激素药物，或者选择手术去势的方案，安全有效，使之成为晚期转移性前列腺癌的基准性治疗手段。

本文节选自《前列腺癌贺大林观点》

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本文编辑：佚名
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