本文来源：中华神经科杂志,,52(1):4-7.
遗传代谢病（inbornerrorsofmetabolism，IEMs）的概念最早由Garrod教授于年以"家族性尿黑酸尿症（alcaptonuria）"为例首次提出，所指的是一组"因某种酶的先天性缺陷导致其底物及有害的旁路代谢产物蓄积而产生的疾病"。迄今为止，人类对IEMs的研究已跨越了一个多世纪，其概念也扩展为"维持机体正常代谢所必需的多肽或蛋白构成的酶、受体、跨膜转运载体、神经递质及其相关辅因子等发生遗传缺陷所导致的一组疾病"。受代谢缺陷严重程度、个体代偿能力、饮食习惯以及环境因素的影响，尽管IEMs患者出生时就存在代谢缺陷，但并非都在新生儿或婴幼儿期发病。IEMs的起病年龄可以从孕育中的胎儿至耄耋之年的老人，人们通常以1岁为界将其分为早发型和晚发型。目前有明确描述的IEMs已有近千种之多，其中有80%以上会引起神经系统的功能缺损，以神经系统受累为主要临床表现的IEMs又被称为神经系统遗传代谢病。
IEMs多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传、X连锁遗传及线粒体母系遗传。人们习惯上将IEMs分为小分子病（如有机酸血症、尿素循环障碍）和大分子病，后者又称细胞器病（如溶酶体贮积病、线粒体病、过氧化物酶体病、高尔基体病），但两者之间又有相互重叠。小分子病又分为糖、氨基酸、脂肪酸、脂蛋白、核酸及激素代谢异常、有机酸血症及尿素循环障碍、神经递质和金属代谢异常等，患者多因突然的饮食结构改变、饥饿、过劳、感染、注射疫苗、手术、妊娠等应激因素而诱发急性代谢危象，病程可反复发作，缺乏特殊体貌和特异性病理学改变，治疗效果多显著；而细胞器病多慢性起病，进行性加重，常有相对特异性的体貌或病理学改变（如黏多糖沉积症的舟形头、粗糙面容，戈谢病的肝脾肿大及线粒体病肌肉病理所见不整红边纤维），对一般治疗反应较差。
国外曾报道IEMs总体患病率达活产婴儿的1/，而我国一直以来缺乏IEMs可靠的流行病学资料。年，来自山东省济宁地区健康新生儿血干滤纸片串联质谱25种小分子IEMs筛查的最新数据显示，济宁地区IEMs的患病率达1/，其中以甲基丙二酸血症（MMA）、苯丙酮尿症（PKU）、原发性肉碱缺乏（PCD）最为常见，其次为枫糖尿症、精氨酸血症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTCD）及戊二酸尿症Ⅱ型。所有上述IEMs一旦发病都会出现神经系统受累的症状和体征，都属于神经系统遗传代谢病的范畴。由此可见在我国神经系统遗传代谢病并非十分罕见，只是我们重视程度不够。
晚发型神经系统遗传代谢病的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。临床医生应注意从病史、体格检查、患者的体貌特征中找寻神经系统IEMs的蛛丝马迹。比如父母近亲婚育史、阳性家族史、不孕不育史、夭折同胞史以及特殊的饮食习惯（如PKU患者多素食，瓜氨酸血症Ⅱ型患者喜食豆类、不能饮酒）；体检发现身材矮小（如线粒体病）、高足弓、高腭弓、脊柱侧弯或强直脊柱（如Pompe病）、肥厚性心肌病（如Danon病、Fabry病、PCD）、肝肿大（如戈谢病、黏多糖沉积症、尼曼-匹克病）、皮肤毛发异常[如线粒体脑肌肉病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAS）患者的体表多毛、PKU患者的毛发枯黄、Menkes病的卷发、Fabry病的皮肤血管角质瘤、类脂质蛋白沉积症的皮肤粗糙及眼睑串珠样丘疹、Refsum病的皮肤鱼鳞样改变、生物素酶缺陷的脓疱样皮损、卟啉病的光敏性皮疹等]、角膜改变（如半乳糖血症、脑腱黄瘤病的角膜混浊及Wilson病的角膜K-F环、家族性高胆固醇血症的角膜弓）、眼底视网膜色素变性（如Keams-Sayre综合征，周围神经病、共济失调和视网膜色素变性综合征）或眼底樱桃红斑（如唾液酸沉积症Ⅰ型、GM2神经节苷脂沉积症）、小头畸形[如葡萄糖转运体1（GLUT1）缺陷、Menkes病]、自毁面容（如Lesch-Nyhan综合征）、跟腱黄瘤（如脑腱黄瘤病）及短指（趾）畸形（如假性甲状旁腺功能减退）、黏多糖贮积症的脊柱鸟嘴样畸形等；另外，还要留意患者的特殊体味（如MMA的臭脚丫味、枫糖尿症的焦糖味、PKU的鼠尿味）及尿液的颜色改变（如尿黑酸尿症、卟啉病）。
此外，血常规、尿常规、血乳酸、血氨、血同型半胱氨酸、血尿酸、血脂、血糖、肝肾功能、血清铜及铜蓝蛋白、血锰、铁蛋白、心肌酶谱、血气分析，脑脊液糖、蛋白及乳酸测定等常规实验室检验项目都有可能提供IEMs的诊断线索。如大细胞贫血往往提示叶酸或钴胺素代谢异常；酸性尿和血气分析中异常升高的阴离子间隙提示有机酸血症；顽固性高氨血症警惕尿素循环障碍，而其中又以X连锁遗传的OTCD最为常见；高乳酸血症提示线粒体功能异常；高同型半胱氨酸血症需警惕以钴胺素C缺陷为主的钴胺素细胞内代谢异常或蛋氨酸循环障碍；低酮性低血糖往往提示脂肪酸β氧化障碍；波动性肌无力、不耐受疲劳伴高肌酸激酶血症需警惕代谢性肌病；癫痫患者若脑脊液糖低提示GLUT1缺陷；线粒体病多合并脑脊液蛋白和乳酸增高；遗传性嘌呤代谢缺陷时血尿酸往往异常升高；血清铜及铜蓝蛋白降低需警惕Wilson病、Menkes病及无铜蓝蛋白血症；高锰血症提示锰转运蛋白缺陷。
一部分神经系统IEMs的影像学具有相对特异性的改变，如MELAS的局限于皮质的可逆性迁徙性卒中样病灶；肾上腺脑白质营养不良的侧脑室枕角周围白质蝶翼样改变；Krabbe病的选择性锥体束损伤；异染性脑白质营养不良的"豹纹征"；Hallervorden-Spatz病的"虎眼征"；戊二酸尿症Ⅰ型的侧裂池囊肿及不对称基底节核团萎缩、变性；L-2-羟基戊二酸尿症的选择性皮质下白质受累；脑腱黄瘤病的双侧内囊后肢、桥臂、小脑齿状核受累；磁共振波谱学分析可以发现线粒体脑病的病灶处或脑脊液高乳酸峰以及脑肌酸缺乏症的肌苷峰降低；基底节对称性的钙化可见于MELAS、Fahr病、脑叶酸缺乏症及假性甲状旁腺功能减退；双侧豆状核的短T1、长T2异常信号提示锰的过度沉积，需警惕锰离子转运蛋白缺陷；颅脑磁敏感加权成像有助于诊断脑内铁沉积性神经变性病；颅脑磁共振血管造影显示以后循环为主的脑动脉延长扩张需除外Pompe病和Fabry病；颅内动脉走行迂曲、极度蜿蜒，提示Menkes病可能。
肌电图检查对代谢性神经肌肉病具有重要的提示价值，IEMs相关的周围神经病呈长度依赖性、轴索损伤为主；强直放电及复合重复放电可见于Pompe病、糖原累积病Ⅲ型、中性脂肪沉积症等代谢性空泡肌病；重频电刺激检查有助于发现乙酰胆碱酯酶缺陷为代表的先天性肌无力综合征。此外，脊柱X线片、心脏彩色超声、腹部彩色超声可发现多系统受累的证据，如脊柱畸形、肥厚性或扩张性心肌病、肝脏肿大及多憩室膀胱等。
对拟诊晚发型神经系统遗传代谢病的患者，需选择进一步确诊的手段。目前，气相色谱、液相色谱和质谱技术已被广泛用于血氨基酸、尿有机酸、血脂酰肉碱、尿氨基酸、极长链脂肪酸、辅酶Q10及维生素D、维生素E、维生素B1、叶酸、维生素B12水平测定。需要强调的是，进行上述检测时应该尽量在代谢危象期或失代偿期以及治疗前收集标本送检，避免出现假阴性。
通过放射免疫法、酶组织化学染色及质谱技术等可对淋巴细胞、皮肤活体组织检查成纤维细胞、肌肉组织及干血滤纸片等组织标本的酶活性进行检测，如生物素酶、Pompe病的酸性麦芽糖酶、McArdle病的肌磷酸化酶、Fabry病的α-半乳糖苷酶A、Krabbe病的β-半乳糖脑苷酯酶、异染性脑白质营养不良的芳基硫酯酶A、戈谢病的酸性β葡萄糖脑苷脂酶等。但要警惕基因多态性导致的酶假性缺陷，需结合临床和其他指标来综合判读。
肌肉、肝脏、肾脏、骨髓、皮肤、周围神经、脑组织活体组织检查以及外周血涂片可能发现一些特征性病理改变。如多种酰基辅酶A脱氢缺陷（MADD）的肌细胞内脂质沉积，线粒体脑肌病肌肉活体组织检查的不整红边纤维，尼曼-匹克病骨髓穿刺涂片的泡沫细胞，异染性脑白质营养不良患者腓肠神经活体组织检查发现施万细胞内异染颗粒的沉积，神经元腊样质脂褐素沉积病患者活体组织检查电镜下可见指纹体、荧光显微镜下可见胞质内自发荧光物质，中性脂肪沉积症外周血涂片中性粒细胞胞质可见脂质颗粒（Jordan现象）等。
随着分子遗传学及高通量测序技术的发展，使得越来越多的神经系统IEMs能够获得最终的分子病理学诊断，也使得优生优育成为可能。但这也带来了新的挑战，从临床表型及送检生物样本种类的确定、测序方法及靶向测序包的筛选、基因检测结果的生物信息学分析和数据解读、拷贝数变异（CNV）的判读、基因多态性及非转录区和内含子变异的致病性解读以及家系共分离验证，每一个环节都至关重要。而且目前的高通量测序技术对动态突变、染色体变异及CNV分析，仍然是短板。通过临床及相关辅助检查先锁定具体疾病表型，再送检基因测序，重点筛查与疾病表型相关的基因，这样获取阳性结果的可能性会更大，盲目的送检全外显子测序或家系连锁分析并不可取。
不同于其他类型的遗传性疾病，神经系统IEMs中相当一部分可以通过饮食控制、补充辅助因子和酶替代治疗而改善临床症状或阻止病情发展。晚发型PKU及OTCD患者可以通过限制蛋白质摄入从而维持良好的健康状况；原发性辅酶Q10缺陷、维生素E缺陷、脑肌酸缺乏症、烟酸缺乏症、吡哆醛缺乏症、脑叶酸缺乏症、原发性肉碱缺乏、生物素酶缺陷、多巴反应性肌张力障碍等可以通过补充缺陷因子而达到临床缓解；枫糖尿症、MADD、遗传性高同型半胱氨酸血症、钴胺素C缺陷等可以通过长期补充缺陷酶的辅因子维生素B1、维生素B2、叶酸、维生素B12而获得戏剧性的疗效；MELAS急性发作期给予静脉用左旋精氨酸及抗氧化剂和线粒体营养剂可有助于缓解发作；以戈谢病、Pompe病、黏多糖沉积症、Fabry病为代表的溶酶体贮积病的酶替代治疗已经应用于临床并取得了一定的疗效；瓜氨酸血症Ⅱ型和OTCD可以进行肝移植，另外针对溶酶体贮积病的造血干细胞移植、基因治疗及分子伴侣治疗也在探索中。通过新生儿代谢筛查诊断的临床前期患者及获得早期诊断的晚发型神经系统IEMs患者经给予专业的生活指导及相应的正确治疗，很大一部分可以做到"无病"健康生存，大大减轻了家庭和社会的负担。因此，作为神经科医生，充分认识并重视晚发型神经系统IEMs，就显得尤为重要。
本文编辑：郑晴
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